Wel of niet behandelen: antibioticaresistente Mycoplasma genitalium / IB 08-2022 (2024)

Infectieziekten Bulletin - 08/2022

Detectie van mutaties die macrolideresistentie veroorzaken

Ziekteverwekkende bacteriën kunnen vaak gedetecteerd worden door middel van kweek of microscopie. M. genitalium is echter een hele kleine bacterie die niet met een gewone microscoop kan worden gezien. Het kweken van M. genitalium is erg moeilijk. M. genitalium kan wel worden gevonden met moleculaire testtechnieken, zoals met de polymerasekettingreactie (PCR polymerase chain reaction (polymerase chain reaction)). Een andere vrijwel volledig geautomatiseerde en erg gevoelige detectie methode is Transcription mediated amplification (TMA). TMA wordt alleen gebruikt om M. genitaliumaan te tonen .

Antibioticaresistentie kan worden gedetecteerd door middel van sequencing of PCR-technieken. In het proefschrift worden 2 nieuw ontworpen PCR’s die macrolideresistentie in M. genitalium kunnen vaststellen beschreven. Deze PCR's maken gebruik van verschillende probeprincipes en beide PCR’s worden gebruikt in de routinediagnostiek om de juiste antibiotica voor behandeling van patiënten te selecteren.

Prevalentie van - en risicofactoren voor infectie met M. genitalium

M. genitalium veroorzaakt vaak infecties zonder klachten, maar kan ook leiden tot plasbuisontsteking bij mannen en ontsteking van de baarmoederhals, bekkenontsteking, vroeggeboorte, spontane abortus en onvruchtbaarheid bij vrouwen. Onder cliënten van 2 centra voor seksuele gezondheid (CSG Centrum Seksuele Gezondheid (Centrum Seksuele Gezondheid)’ s) bij de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst)’ en in Amsterdam en Den Haag was 14% van de cliënten geïnfecteerd met M. genitalium. Dit percentage was veel hoger bij mannen die seks hebben met mannen (MSM mannen die seks hebben met mannen (mannen die seks hebben met mannen)) (20%) dan bij mannen die alleen seks hebben met vrouwen (8%) en bij vrouwen (13%).

Verschillende risicofactoren waren geassocieerd met een M. genitalium-infectie, namelijk leeftijd, opleidingsniveau, land van herkomst, aantal seksuele partners, hivpositiviteit, infectie met Neisseria gonorrhoeae en klachten bij de plasbuis van mannen. M. genitaliumwerd vaak gevonden in anale monsters, maar slechts 4% van de cliënten met een anale M. genitalium-infectie had daarvan ook anale klachten. De relevantie van deze anale infecties kan daarom in twijfel worden getrokken, maar anale infecties zorgen er mogelijk wel voor dat M. genitalium zich verder kan verspreiden. Onder deze cliënten met een M. genitalium-infectie was 66% geïnfecteerd met een macrolideresistente stam.

De populatie in deze studie bestaat uit een relatief hoog percentage hoogopgeleide MSM en cliënten met risicovol seksueel gedrag. In een andere studie met cliënten die de huisarts bezochten in het zuidoosten van Nederland, waarbij de meerderheid vrouw was, werd een lagere prevalentie van M. genitalium met macrolideresistentie gevonden (21%).

Mechanismen van antibioticaresistentie bij Mycoplasma genitalium

Een M. genitalium-infectie wordt bij voorkeur behandeld met een antibioticum uit de klasse macroliden. Een enkele mutatie kan al leiden tot resistentie tegen deze hele klasse antibiotica. Sommige antibiotica die lijken op de klasse macroliden kunnen nog wel effectief zijn. Wanneer M. genitalium resistent is tegen macroliden, dan kan een andere klasse antibiotica worden gebruikt, namelijk fluorochinolonen. Resistentie tegen fluorochinolonen kan ook ontstaan door slechts 1 mutatie. Een derde optie om M. genitalium-infecties antibiotisch te behandelen is met de klasse tetracyclines. Tetracyclines zijn echter beperkt effectief tegen M. genitalium. Mutaties die leiden
tot resistentie tegen tetracylines zijn nog niet gevonden. Naast de bovengenoemde klassen antibiotica (macroliden, fluorochinolonen en tetracyclines), zijn er maar weinig andere antibiotica die gebruikt kunnen worden tegen M. genitalium-infecties. Daarom is er behoefte aan onderzoek naar alternatieve antibiotica die gebruikt kunnen worden tegen M. genitalium-infecties.

Antibioticaresistentie bij M. genitalium blijkt voornamelijk te worden veroorzaakt door 1 enkele mutatie in een van de voor antibiotica gerelateerde genen. M. genitalium heeft een klein genoom dat vaak slechts 1 kopie van elk gen bevat en weinig DNA deoxyribonucleic acid (deoxyribonucleic acid)-reparatiegenen. Hierdoor heeft M. genitalium een verhoogde kans om resistent te worden tegen een hele klasse antibiotica door het ontstaan van slechts 1 mutatie. In combinatie met een hoge mutatiesnelheid leidt dit tot een snelle toename van multiresistente M. genitalium. De mutaties die antibioticaresistentie veroorzaken, kunnen gemakkelijk worden opgespoord met moleculaire testtechnieken zoals PCR. Vervolgens kan op basis van de gevonden specifieke antibioticaresistentiemutaties de juiste therapie worden geselecteerd.

Risicofactoren voor macrolideresistentie bij Mycoplasma genitalium

De beschikbaarheid van de in het proefschrift beschreven PCR maakte het ook mogelijk om risicofactoren voor macrolideresistentie bij M. genitalium te bepalen. M. genitalium met macrolideresistentie (66%) werd zeer vaak onder cliënten van 2 CSG’ s in Amsterdam en in Den Haag gevonden. Macrolideresistente M. genitalium werd vaker gevonden bij mannelijke cliënten, hoger opgeleide cliënten, hivpositieve cliënten en cliënten met >10 seksuele partners in de afgelopen 6 maanden. Bij deze groepen is het daarom essentieel om te testen op macrolideresistentie wanneer behandeling voor M. genitalium wordt overwogen. Wanneer macrolideresistentie is uitgesloten, dan kan gewoon met macroliden worden behandeld. Indien er wel macrolideresistentie wordt gedetecteerd, dan volgt behandeling met de tweedekeusantibioticumklasse fluorochinolonen. Door direct te testen op macrolideresistentie krijgt een patiënt meteen het juiste antibioticum waardoor hij of zij mogelijk sneller van de klachten af komt en kan de kans op het verspreiden van de bacterie worden verkleind.

Verschillende mutaties kunnen macrolideresistentie veroorzaken

Voor het ontwerpen van een nieuwe moleculaire testtechniek die resistentiemutaties kan opsporen, moeten alle mogelijke mutaties die macrolideresistentie veroorzaken worden meegenomen. De in Nederland vaakst gevonden mutaties (A2058G en A2059G) die macrolideresistentie veroorzaken waren dezelfde mutaties die ook in andere landen veel voorkomen. In Nederland werd in verschillende regio’s ook 1 andere mutatie (A2058T) die macrolideresistentie veroorzaakt, vaak gevonden (22%), terwijl die nog niet vaak in andere landen werd gevonden. Het is van belang dat moleculaire testen ook de zeldzamere resistentieveroorzakende mutaties detecteren.

Prevalentie van en risicofactoren voor antibioticaresistentie tegen fluorochinolonen

Resistentie tegen de tweedekeuzeantibiotica fluorochinolonen is wereldwijd ook gevonden. Bij cliënten die de centra voor seksuele gezondheid bezochten vonden we dat 9% van de M. genitalium- infecties resistent waren tegen fluorochinolonen. We vonden dat fluorochinolonenresistentie vaker voorkwam bij MSM en mannen met een Aziatische afkomst. We ontdekten ook dat multiresistente M. genitalium bij 7% van de cliënten werd gevonden. Dit percentage was hoger dan in de rest van Europa (3-5%). Het is te verwachten dat multiresistente (resistentie tegen zowel macroliden als fluorochinolonen) M. genitalium in Europa zal toenemen. Aangezien de behandelingsopties voor multiresistente M. genitalium beperkt zijn, moet adequate behandeling van M. genitalium-infecties zorgvuldig worden overwogen om toename van antibioticaresistentie te beperken.
Vanwege de beperkte behandelingsopties en snelle toename van resistentie zijn er nieuwe behandelstrategieën en antibiotica nodig om patiënten met klachten en multiresistente M. genitalium te behandelen.

Verbetering van klachten na behandeling van mannen met plasbuisontsteking en met een Mycoplasma genitalium-infectie

M. genitalium werd vaak gedetecteerd bij mannen met plasbuisontsteking (23%) die het CSG in Amsterdam bezochten. De prevalentie van macrolideresistentie was in deze groep extreem hoog (74%). Hoewel een meerderheid van de mannen met plasbuisontsteking zich beter voelde na antibiotische behandeling met een macrolide, hadden mannen met plasbuisontsteking die waren geïnfecteerd met macrolideresistente M. genitalium, vaak nog klachten (figuur 1). Aan de andere kant was er ook een deel van de mannen met macrolideresistente M. genitalium bij wie de klachten wel minder werden. Dit kan worden verklaard door de ontstekingsremmende werking van sommige antibiotica zoals macroliden, of door dat het immuunsysteem in staat was om de infectie op te ruimen zonder antibioticagebruik. Plasbuisontsteking veroorzaakt door een andere seksueel overdraagbare aandoening (soa seksueel overdraagbare aandoening (seksueel overdraagbare aandoening)), namelijk gonokokken, was wel goed behandelbaar, ook in aanwezigheid van M. genitalium. Al met al is het aan te raden om te testen op M. genitalium en macrolideresistentie, en voor deze bacterie te behandelen, bij patiënten met een plasbuisontsteking.

Figuur 1 Gerapporteerde verbetering van evalueerbare casussen van patienten met een plasbuisontsteking, naar infectiestatus (enkel, dubbel of drievoudig), CSG Amsterdam, mei 2018 - november 2019. Percentages boven de balken geven het deel evalueerbare casussen van patienten aan zonder klinische verbetering. Algehele chikwadraattoets, p<0,001. NG: Neisseria gonorrhoeae; CT: Chlamydia trachomatis; MG: Mycoplasma genitalium

Wel of niet behandelen?

Op basis van de verschillende studies uit het proefschrift is te verwachten dat de prevalentie van antibioticaresistentie zal blijven toenemen in M. genitalium. De prevalentie van macrolideresistente en ook multiresistente M. genitalium is erg hoog, waardoor behandelingsopties voor infecties met deze bacterie beperkt zijn. Om de toename van antibioticaresistentie zoveel mogelijk te beperken zal er kritisch moeten worden gekeken naar het antibioticabeleid voor M. genitalium, en ook andere seksueel overdraagbare bacteriën zoals Chlamydia trachomatis. Toekomstig onderzoek zou zich moeten concentreren op:

1. wanneer een M. genitalium-infectie tot klachten zal leiden en wanneer niet,
2. het natuurlijke beloop van een M. genitalium-infectie (dus zonder behandeling met antibiotica),
3. alternatieve behandelingsopties voor M. genitalium infecties bij patiënten met klachten. De uitkomsten van zulk onderzoek kan helpen bij het aanscherpen van de behandelingsrichtlijnen van M. genitalium.

We raden aan om te gaan testen op M. genitalium en antibioticaresistentie bij mannen met plasbuisontsteking en bij patiënten met klachten waarbij geen ziekteverwekker is gedetecteerd. Hierdoor kunnen deze patiënten gericht worden behandeld. We adviseren cliënten zonder klachten niet te screenen om zo het antibioticagebruik te beperken. Ook zou er meer voorlichting aan risicogroepen voor soa’s gegeven kunnen worden en moet condoomgebruik dringend geadviseerd blijven worden . Hierdoor kan de verspreiding van M. genitalium en antibioticaresistentie zoveel mogelijk worden voorkomen.

Auteur

J.F. Braam

Correspondentie

J.F. Braam

To treat or not to treat: antimicrobial resistant Mycoplasma genitalium
Universiteit van Amsterdam
Juli 2022